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Il fallimento dei modelli animali nella ricerca sul cancro
Dal topo ‘nudo’ al topo Scid, al topo transgenico: I ricercatori che fanno uso di animali tentano da decenni di replicare il cancro umano nei topi. Non ci sono riusciti per molteplici ragioni. Il più grande ostacolo iniziale consisteva nel fatto che quando le cellule cancerose umane venivano innestate o iniettate nel topo, il sistema immunitario di quest’ultimo provvedeva a rigettarle. Nel tentativo di superare questo problema, fu creato un topo immuno-deficiente – conosciuto con il nome di “nude mouse” e cioè “topo nudo” perché era privo di pelo. Su questo topo, privato di un gene (il gene Fox1), decisivo per il corretto sviluppo del timo (organo fondamentale per lo sviluppo del sistema immunitario), i ricercatori potevano innestare delle cellule umane cancerose che non avrebbero subito rigetto. (8) Tuttavia, dal momento che all’animale rimanevano alcune funzioni immunitarie, non tutti i tumori crescevano come auspicato. (9) Fu così realizzato un nuovo tipo di topo, conosciuto come Scid (acronimo di Severe Combined Immunodeficiency, grave deficienza immunitaria combinata) ancora meno capace di difendersi della versione nuda. Il topo Scid divenne presto l’animale preferito dalle aziende farmaceutiche. I ricercatori potevano estrapolare dall’uomo una determinata linea cancerosa e innestarla sotto la pelle del topo Scid – realizzando un cosiddetto xenoinnesto sottocutaneo – e quindi testare la risposta del topo a un certo farmaco anti-cancro sperimentale. (10) Negli anni, i ricercatori hanno continuato a manipolare geneticamente il topo Scid, disattivando altri geni per smantellare le difese immunitarie residue. Finché non si è fatta strada un’importante considerazione: se è vero che eliminando via via l’intero sistema immunitario del topo lo sperimentatore poteva introdurre nell’organismo dell’animale tessuti cancerosi estranei facendoli crescere con “successo”, è altrettanto vero che nell’uomo il cancro si sviluppa in tutt’altro modo. La maggior parte dei malati di cancro possiede infatti un sistema immunitario funzionante, che interagisce con il cancro via via che questo cresce, modificando il percorso e l’esito della malattia. Le molteplici lacune del “modello murino” secondo un esperto scientifico: In effetti, il topo nudo e il topo Scid non potevano fornire una soluzione al problema di “modellare” il cancro umano per diversi motivi. Un articolo pubblicato da un giornale leader del settore riassume così alcune questioni di fondo: “Lo xenoinnesto sottocutaneo è chiaramente meglio di niente, ma gli svantaggi che comporta sono noti. Il topo non possiede un sistema immunitario funzionante, cosa che raramente si vede negli esseri umani, e il tumore cresce in un luogo artificiale. Gli xenoinnesti tumorali quasi mai producono metastasi (vale a dire non si diffondono in altre parti dell’organismo, come invece succede nell’uomo diminuendo le probabilità di sopravvivenza del malato)... Infine, il tumore non si sviluppa spontaneamente nel topo. Al contrario, esso viene trapiantato a partire dalla linea cellulare di un tumore umano compiutamente cresciuto, un’altra differenza dalla situazione umana. Se consideriamo che i farmaci si comportano in modo diverso nei topi e negli esseri umani, non sorprende che lo xenoinnesto sottocutaneo sia un ben povero strumento predittivo. In linea generale, è molto più facile che un rimedio riesca a sconfiggere un tumore in questi topi piuttosto che negli esseri umani”. (11) Molti ricercatori non esitano ad ammettere che lo xenoinnesto murino è un modello di scarsa utilità per lo sviluppo di nuove terapie efficaci. […] Uno studio del 2003 ha messo a confronto l’efficacia di tre diversi modelli nel predire gli effetti dei farmaci nell’uomo. […] Più avanti, lo studio chiarisce che i modelli di xenoinnesto tumorale sul topo non sono di alcuna utilità. Nel 2006, due ricercatori americani hanno fornito altri dettagli sul perché gli xenoinnesti nei topi presentino “una correlazione così discutibile con le malattie che insorgono spontaneamente nell’uomo”. (14) Nella loro analisi sottolineano che la matrice vivente con la quale i tumori trapiantati interagiscono è radicalmente diversa nei topi e nell’uomo. Ci sono anche “differenze intrinseche tra il topo e l’uomo nelle reazioni agli agenti tossici”. In pratica, questo significa che negli esseri umani le dosi di un determinato rimedio sperimentale non possono essere aumentate ai livelli tollerati dai topi. Malgrado questa conclusiva serie di ostacoli, gli studi sugli xenoinnesti sottocutanei costituiscono a tutt’oggi le più importanti pezze d’appoggio allegate alla richiesta di approvazione per nuove terapie anticancro presentate alla Food and Drug Administration americana, l’organismo di autorizzazione e controllo delle medicine più importante del mondo. E la maggior parte dei farmaci autorizzati fino a questa data sono stati “con ogni probabilità testati originariamente su topi Scid”. (15) […] Punti deboli dei modelli che usano topi geneticamente modificati: Nel frattempo il topo, cui nessuna sofferenza viene risparmiata, continua a subire innumerevoli esperimenti genetici al fine di creare un surrogato affidabile del cancro umano – una ricerca più che mai elusiva. Per esempio, anziché subire l’innesto di cellule cancerose, i topi vengono manipolati per produrre essi stessi in modo spontaneo dei tumori. Alcuni geni vengono soppressi (realizzando modelli cosiddetti “knockout”) oppure aggiunti (con la conseguente produzione di ceppi “transgenici”). Stando alle statistiche ufficiali dell’Home Office, il Ministero dell’Interno britannico che si occupa anche di regolamentare l’utilizzo degli animali nella ricerca scientifica, nel 2009 sono stati allevati e uccisi oltre un milione e mezzo di topi geneticamente modificati (Genetically Engineered Mice, Gem), compresi quelli soggetti a “mutazioni dannose”. La maggior parte di loro sono stati utilizzati per la ricerca sul cancro, per l’immunologia e per la genetica. Attualmente il Cruk finanzia decine di studi che utilizzano questi topi nei laboratori universitari e negli istituti di ricerca privati sia nel Regno Unito sia all’estero. Con oltre 7 mila ceppi murini a disposizione, ciascuno dei quali possiede 24 mila geni (18), i ricercatori possono sempre scovare qualcosa di nuovo e di interessante da studiare, anche se è difficile trovare elementi di prova che dimostrino in che modo i pazienti umani abbiano mai beneficiato di tutta questa elaborata e costosa attività. E’ importante ricordare che il ricorso ai topi geneticamente modificati è ancora all’inizio. Fino a questo momento si è rivelato funzionale più a un crudele bricolage che alla scoperta di cure utili per i malati. Ecco i motivi per cui si può ritenere che il suo valore predittivo non si rivelerà superiore a quello degli xenoinnesti: - Negli xenoinnesti sottocutanei, i topi geneticamente modificati non riescono a replicare i cancri avanzati, in particolare le metastasi. Questo li rende spesso di scarso aiuto dal punto di vista clinico, e in certi casi palesemente inutili nello sviluppo dei rimedi. Per esempio, i problemi clinici associati al cancro alla prostata dipendono essenzialmente dalla sua diffusione nell’insieme dell’organismo. - I modelli murini sono stati privati dei geni che si sa essere dei soppressori del tumore sia nelle persone sia nei topi medesimi. Tuttavia, il tipo di tumori che sviluppano le persone prive di questi geni sono spesso diversi da quelli dei topi privati degli stessi geni. (19) - I topi geneticamente modificati sviluppano tumori a partire dall’innesto di geni “estranei”, sicché “è improbabile che l’evoluzione della malattia sia simile a quella umana”. (20) - I topi geneticamente modificati utilizzano promotori artificiali (cioè segmenti di Dna che regolano il lavoro dei geni), che possono influenzare il modo con il quale i tumori nascono, crescono e si diffondono. (21) - Forse il problema di fondo più importante consiste nella iper-semplificazione dei modelli, e nella conseguente eliminazione di alcuni comportamenti biologici anomali (o reazioni chimiche chiave). Di solito, infatti, il cancro trae origine da mutazioni multiple in cellule coesistenti, e dipende in modo decisivo da un ambiente cellulare fortemente individualizzato. Molti ricercatori hanno preso coscienza del fatto che i tumori umani sono di gran lunga più complessi di quanto si credesse, sia in termini di comportamento sia in termini genetici. L’anno scorso, un’équipe americana ha individuato un numero stupefacente di mutazioni geniche nei genomi tumorali di 50 malate di cancro al seno: ben 1.700! La maggior parte di queste mutazioni appartenevano specificamente ai tumori delle singole pazienti, e soltanto tre ricorrevano in almeno il 10% dei tumori presi in esame. (22) Una tale complessità non è verosimilmente riproducibile nei topi malgrado i tentativi dei ricercatori di “umanizzarli” tramite alterazioni genetiche. Nel 2008, a proposito di topi geneticamente modificati, un biologo americano che fa ricerca sul cancro ha dichiarato: “Per sapere se il tumore di un paziente risponderà a un determinato trattamento terapeutico, bisogna esaminare come risponde alla terapia quel tumore umano, non il topo”. (23) Nuovi modelli, vecchi fallimenti: Benché la letteratura scientifica offra innumerevoli esempi di insufficienza dei modelli murini, un rapporto del 2004 esprime sorpresa di fronte alle percentuali di riuscita “basse in modo scoraggiante” delle nuove terapie per il cancro. E questo, malgrado “molti esperimenti siano ora condotti utilizzando nuovi agenti specifici per pathway molecolari e componenti cellulari” e a dispetto del fatto che “curare i tumori sperimentali nei topi sia un’operazione relativamente facile”. (24) Da allora, la mancanza di progressi in questo settore è diventata ancora più eclatante, con l’accumularsi di costosi e faraonici fallimenti. Solo negli ultimi due anni è fallita la sperimentazione clinica di Fase 3 dell’Iniparib (prodotto testato contro il tumore del seno), dell’As1413 (contro la leucemia), del Figitumubab (contro il cancro del polmone), dello Zibotentan (contro il cancro della prostata) e del Patupilone (contro il cancro delle ovaie). Insomma, sono ancora vere le parole pronunciate nel 1981 di fronte al Congresso Americano da Irwin Bross, ex direttore dello Sloan-Kettering, il più grande istituto di ricerca sul cancro del mondo: “I contradditori risultati della sperimentazione animale non solo hanno spesso ritardato e ipotecato il cammino della guerra al cancro, ma non hanno mai neppure determinato un solo tangibile avanzamento sul terreno della prevenzione o della cura del cancro umano”. (25) Queste stesse considerazioni riaffiorano 23 anni più tardi in un articolo di Fortune intitolato “Perché stiamo perdendo la guerra contro il cancro”, nelle parole di un ricercatore della società farmeceutica Eli Lilly: “Se considerate i milioni e milioni e milioni di topi che siamo riusciti a curare, e poi li confrontate con ciò che siamo riusciti, o meglio, con ciò che non siamo riusciti a fare nella cura clinica delle metastasi, vi renderete conto che in quei modelli ci dev’essere qualcosa di sbagliato”. (26) A.M. e A.S. 8. Zielinska E (2010). Building a Better Mouse. The Scientist. 24(17):34 9. Ibid 10. Garber K (2006). Realistic rodents? Debate grows over new mouse models of cancer. Journal of the National Cancer Institute. 98(17): 1176-1178 11. Ibid 12. KellandLR (2004). Ofmiceandmen. EuropeanJournal of Cancer.40(6):827-836 13. Voskoglou-NomikosT, PaterJL, SeymourL(2003). Clinical Predictive Value of thein Vitro Cell Line,Human Xenograft, and MouseAllograft Preclinical Cancer Models. Clin Cancer Res.9:4227-423 14. SausvilleEA,BurgerAM(2006) 15. ZielinskaE(2010).Buildinga 16. FreseK,TuvesonDA(2007).The 17. Cancer Research UK (2011). John Griffiths: Cancer Research UK [online]. Consultabile al link: http:// 18. Bhogal N, Combes R (2006). The Relevance of Genetically Altered Mouse Models of Human Disease. ATLA. 34:429-454 19. RangarajanA,WeinbergRA(200 20. Abate-Shen C,Brown PH, Nancy H.Colburn N Hetal(2008).The Untapped Potential of Genetically Engineered Mouse Models in Chemoprevention Research: Opportunities and Challenges. Cancer Prev Res.1:161-166. 21. Talmadge JE,Singh RK, Fidler I J et al(2007). Murine Models to Evaluate Noveland Conventional Therapeutic Strategies for Cancer. The American Journal of Pathology.170(3). 22. Wadman M (2011). Fifty genome sequences reveal breast cancer's complexity, Naturenews [online], 2 April. Consultabile al link: http://www.nature.com/ 23. RichmondA,SuY(2008). Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics. Disease Models & Mechanisms.1:78-82 24. SchuhJCL(2004).Trials,Trib 25. Irwin Bross, as quoted in Sharpe R(1988).The Cruel Deception: the use of animals in medical research. Wellingborough,UK: Thorsons 26. Leaf C, Burke D (2004).Why We’re Losing The War On Cancer [AndHowToWinIt][Avastin, Erbitux, Gleevec...The new wonder drugs might make you think we’re finally beating this dreaded scourge. We’re not. Here's how to turn the fight around.] [online] Consultabile al link: http://money.cnn.com/ Fonte: dossier di Animal Aid tradotto dalla Leal: VITTIME DELLA SOLIDARIETA' (http://www.leal.it/ Testo originale: http:// |
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